vom 09.06.2020

Vielversprechende Laborforschung: Strahlenresistente Krebszellen lassen sich immuntherapeutisch mit UniCAR-T-Zellen angreifen

Bei der UniCAR-Technologie bindet die T-Zelle (blau) über ein künstlich erzeugtes Bindeglied an die Tumorzelle (rot). Anhand der Dosierung des kurzlebigen Bindeglieds lässt sich die Immunantwort steuern. (c) HZDR / Sahneweiß / Kjpargeter, Freepik
Bei der UniCAR-Technologie bindet die T-Zelle (blau) über ein künstlich erzeugtes Bindeglied an die Tumorzelle (rot). Anhand der Dosierung des kurzlebigen Bindeglieds lässt sich die Immunantwort steuern. (c) HZDR / Sahneweiß / Kjpargeter, Freepik

Wissenschaftlern des Helmholtz-Zentrums Dresden-Rossendorf (HZDR) und am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC) ist es gemeinsam mit einem internationalen Forscherteam in Laborexperimenten gelungen, besonders strahlenresistente Krebszellen von Tumoren im Kopf-Hals-Bereich mithilfe einer zielgerichteten Immuntherapie – der UniCAR-T-Zell-Therapie – abzutöten. Die Forscher entwickelten hierbei ein neues molekulares Bindeglied, das die UniCAR-T-Zellen an ein bestimmtes Oberflächenmerkmal der untersuchten Krebszellen koppelt und so aktiviert. Die kombinierte Radio-Immuntherapie mit UniCAR-T-Zellen könnte künftig die Heilungschancen von Krebspatienten mit strahlenresistenten Tumoren verbessern. Die Ergebnisse ihrer Untersuchung veröffentlichten die Wissenschaftler im Magazin Oncoimmunology (DOI 10.1080/2162402X.2020.1743036).

Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC) ist eine gemeinsame Einrichtung des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden, der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus der TU Dresden, des Helmholtz-Zentrums Dresden-Rossendorf (HZDR) und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ).

Die Strahlentherapie zählt neben und in Kombination mit Operation und Chemotherapie zu den zentralen Säulen der Krebstherapie und ermöglicht heute in vielen Fällen eine Heilung oder Kontrolle von Tumorerkrankungen. Eine besondere Schwierigkeit stellen jedoch hochgradig widerstandsfähige Krebsstammzellen innerhalb des Tumorgewebes dar. Gelingt es nicht, diese Zellen vollständig zu vernichten, können sie nach zunächst erfolgreicher Therapie zu einem erneuten Wachstum des Tumors führen. In Laborversuchen gelang es Wissenschaftlern nun, besonders strahlenresistente Krebszellen mithilfe einer gezielten Immuntherapie mit „UniCAR-T-Zellen“ sowohl im Reagenzglas wie auch im Maus-Experiment abzutöten. Für ihre Untersuchung nutzten die Forscher Zellen von Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches – eine von Oberflächenzellen ausgehende Krebserkrankung, der sich die meisten bösartigen Tumoren im Kopf-Hals-Bereich zuordnen lassen.

 „Unsere Ergebnisse zeigen erstmals, dass die Immuntherapie mit dem UniCAR-System künftig ganz gezielt dazu dienen könnte, in Kombination mit einer Radiotherapie besonders strahlenresistente Tumorzellen erfolgreich zu bekämpfen“, sagt Prof. Michael Bachmann, Direktor am HZDR-Institut für Radiopharmazeutische Krebsforschung, Professor für Translationale Radiopharmakologie an der TU Dresden und Mitglied im erweiterten Direktorium des NCT/UCC Dresden. „Patienten mit einem wiederauftretenden Plattenepithelkarzinom überleben meist nur einen Zeitraum von weniger als sechs Monaten. Verantwortlich für die schlechte Prognose ist die Widerstandfähigkeit bestimmter Krebszellen gegen eine Strahlentherapie. Mithilfe der UniCAR-T-Zell-Therapie könnten sich die Heilungschancen von Patienten mit strahlenresistenten Tumoren künftig deutlich verbessern“, sagt Prof. Mechthild Krause, Direktorin der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden und Mitglied im Geschäftsführenden Direktorium des NCT/UCC Dresden.

Die UniCAR-Technologie ist eine Weiterentwicklung der CAR-T-Zell-Therapie, die derzeit zu den vielversprechendsten Ansätzen der Immuntherapie zählt. Bei der CAR-T-Zell-Therapie wird in die T-Zellen – weiße Blutzellen des Immunsystems – ein künstliches Molekül „CAR“ („chimeric antigen receptor“) eingebaut, das die Zellen wie ein Navigationssystem zu bestimmten Oberflächenmerkmalen von Tumorzellen leitet. Beim so genannten UniCAR-System bindet die veränderte T-Zelle hingegen nicht direkt an die Tumorzelle. Vielmehr ist zwischen Immun- und Krebszelle ein spezielles Bindeglied (Zielmodul) zwischengeschaltet, das die Bindung und damit die Immunantwort erst ermöglicht. Da die künstlich erzeugten Zielmodule kurzlebig sind, lässt sich die Aktivität der T-Zellen über die verabreichte Zielmodul-Dosis steuern und die Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen deutlich verringern. In der vorliegenden Untersuchung koppelten die Wissenschaftler die UniCAR-T-Zellen mithilfe eines neu entwickelten molekularen Bindeglieds an den Oberflächenmarker CD98, der auf den untersuchten radioresistenten Krebszellen in hohem Maße vorhanden ist. Als zusätzliches Angriffsziel für die Immunzellen nutzten sie das ebenfalls auf den Krebszellen präsente Zellmembran-Protein EGFR (Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor), für das bereits ein spezifisches Bindeglied vorhanden war.

Die Möglichkeit, die Aktivität der veränderten Immunzellen zu steuern, ist nicht zuletzt deshalb wichtig, weil die Oberflächenmerkmale von Krebszellen, die als Angriffsziel für die UniCAR-T-Zellen dienen, oftmals nicht ausschließlich auf Tumoren vorhanden sind. So ist etwa die auf strahlenresistenten Plattenepithelkarzinom-Zellen des Kopf-Hals-Bereiches präsente Zielstruktur CD98 auch auf der Oberfläche der UniCAR-T-Zellen selbst vorhanden – allerdings in weitaus geringerem Maße. „Wir konnten zeigen, dass sich die Aktivität des UniCAR-Systems zunächst gegen Zellen mit einer besonders hohen Dichte des jeweiligen Ziel-Merkmals richtet. Sind die entsprechenden Zellen beseitigt, lässt sich die Aktivität der UniCAR-T-Zellen stoppen, indem die Zufuhr des spezifischen Bindeglieds beendet wird“, erklärt Dr. Claudia Arndt, Wissenschaftlerin am HZDR.

Die Forscher wollen die Wirksamkeit des UniCAR-Systems auf strahlenresistente Tumorzellen zunächst in weiteren Laborexperimenten untersuchen. Wenn diese erfolgreich sind, könnten klinische Studien folgen.


Veröffentlichung:
Claudia Arndt, Liliana R. Loureiro, Anja Feldmann, Justyna Jureczek, Ralf Bergmann, Domokos Máthé, Nikolett Hegedüs, Nicole Berndt, Stefanie Koristka, Nicola Mitwasi, Frederick Fasslrinner, Chris Lamprecht, Alexandra Kegler, Anja Hoffmann, Tabea Bartsch, Ayşe Sedef Köseer, Gary Egan, Marc Schmitz, Vaclav Hořejší, Mechthild Krause, Anna Dubrovska, Michael Bachmann: UniCAR T cell immunotherapy enables efficient elimination of radioresistant cancer cells,
OncoImmunology, DOI: https://doi.org/10.1080/2162402X.2020.1743036

Zur Mitteilung steht ein Bild in druckfähiger Auflösung zur Verfügung:
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BU:  Bei der UniCAR-Technologie bindet die T-Zelle (blau) über ein künstlich erzeugtes Bindeglied an die Tumorzelle (rot). Anhand der Dosierung des kurzlebigen Bindeglieds lässt sich die Immunantwort steuern.

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NCT/UCC Dresden

Dresden ist seit 2015 neben Heidelberg der zweite Standort des Nationalen Centrums für Tumor-erkrankungen (NCT). Das Dresdner Zentrum ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebs-forschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden, der Medizinischen Fakultät der Technischen Universität Dresden und des Helmholtz-Zentrums Dresden-Rossendorf (HZDR).
Das NCT hat es sich zur Aufgabe gemacht, Forschung und Krankenversorgung so eng wie möglich zu verknüpfen. Damit können Krebspatienten in Dresden und Heidelberg auf dem jeweils neuesten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse behandelt werden. Gleichzeitig erhalten die Wissenschaftler durch die Nähe von Labor und Klinik wichtige Impulse für ihre praxisnahe Forschung. Gemeinsamer Anspruch beider Standorte ist es, das NCT zu einem internationalen Spitzenzentrum der patientennahen Krebsforschung zu entwickeln. Das Dresdner Zentrum baut auf den Strukturen des Universitäts KrebsCentrums Dresden (UCC) auf, das 2003 als eines der ersten Comprehensive Cancer Center (CCC) in Deutschland gegründet wurde. Seit 2007 wurde das UCC von der Deutschen Krebshilfe e.V. (DKH) kontinuierlich als „Onkologisches Spitzenzentrum“ ausgezeichnet.

Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
Das DKFZ ist mit mehr als 3.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern die größte biomedizinische Forschungseinrichtung in Deutschland. Über 1.300 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen im DKFZ, wie Krebs entsteht, erfassen Krebsrisikofaktoren und suchen nach neuen Strategien, die verhindern, dass Menschen an Krebs erkranken. Sie entwickeln neue Methoden, mit denen Tumoren präziser diagnostiziert und Krebspatienten erfolgreicher behandelt werden können.  
Beim Krebsinformationsdienst (KID) des DKFZ erhalten Betroffene, interessierte Bürger und Fachkreise individuelle Antworten auf alle Fragen zum Thema Krebs.
Gemeinsam mit Partnern aus den Universitätskliniken betreibt das DKFZ das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) an den Standorten Heidelberg und Dresden, in Heidelberg außerdem das Hopp-Kindertumorzentrum KiTZ. Im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), einem der sechs Deutschen Zentren für Gesundheitsforschung, unterhält das DKFZ Translationszentren an sieben universitären Partnerstandorten. Die Verbindung von exzellenter Hochschulmedizin mit der hochkarätigen Forschung eines Helmholtz-Zentrums an den NCT- und den DKTK-Standorten ist ein wichtiger Beitrag, um vielversprechende Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik zu übertragen und so die Chancen von Krebspatienten zu verbessern.
Das DKFZ wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren.

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
Das Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden bietet medizinische Betreuung auf höchstem Versorgungsniveau. Als Krankenhaus der Maximalversorgung deckt es das gesamte Spektrum der modernen Medizin ab. Das Universitätsklinikum vereint 20 Kliniken und Polikliniken, vier Institute und zehn interdisziplinäre Zentren, die eng mit den klinischen und theoretischen Instituten der Medizinischen Fakultät zusammenarbeiten.
Mit 1.295 Betten und 160 Plätzen für die tagesklinische Behandlung von Patienten ist das Dresdner Uniklinikum das größte Krankenhaus der Stadt und zugleich das einzige Krankenhaus der Maximalversorgung in Ostsachsen. Rund 860 Ärzte decken das gesamte Spektrum der modernen Medizin ab. 1.860 Schwestern und Pfleger kümmern sich um das Wohl der Patienten. Wichtige Behandlungsschwerpunkte des Uniklinikums sind die Versorgung von Patienten, die an Krebs, an Stoffwechsel- und an neurodegenerativen Erkrankungen.
Deutschlands größter Krankenhausvergleich des Nachrichtenmagazins „Focus“ bescheinigt dem Universitätsklinikum Carl Gustav Dresden eine hervorragende Behandlungsqualität. Die Dresdner Hochschulmedizin belegt deshalb Platz zwei im deutschlandweiten Ranking.


Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden

Die Hochschulmedizin Dresden, bestehend aus der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus und dem gleichnamigen Universitätsklinikum, hat sich in der Forschung auf die Bereiche Onkologie, metabolische sowie neurologische und psychiatrische Erkrankungen spezialisiert. Bei diesen Schwerpunkten sind übergreifend die Themenkomplexe Degeneration und Regeneration, Imaging und Technologieentwicklung, Immunologie und Inflammation sowie Prävention und Versorgungsforschung von besonderem Interesse. Internationaler Austausch ist Voraussetzung für Spitzenforschung – die Hochschulmedizin Dresden lebt diesen Gedanken mit Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern aus 73 Nationen sowie zahlreichen Kooperationen mit Forschern und Teams in aller Welt.

Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR)
Das Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf (HZDR) forscht auf den Gebieten Energie, Gesundheit und Materie. Folgende Fragestellungen stehen hierbei im Fokus:
•    Wie nutzt man Energie und Ressourcen effizient, sicher und nachhaltig?
•    Wie können Krebserkrankungen besser visualisiert, charakterisiert und wirksam behandelt werden?
•    Wie verhalten sich Materie und Materialien unter dem Einfluss hoher Felder und in kleinsten Dimensionen?
Zur Beantwortung dieser wissenschaftlichen Fragen betreibt das HZDR große Infrastrukturen, die auch von externen Messgästen genutzt werden: Ionenstrahlzentrum, Hochfeld-Magnetlabor Dresden und ELBE-Zentrum für Hochleistungs-Strahlenquellen.
Das HZDR ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, hat fünf Standorte (Dresden, Freiberg, Grenoble, Leipzig, Schenefeld bei Hamburg) und beschäftigt knapp 1.200 Mitarbeiter – davon etwa 500 Wissenschaftler inklusive 170 Doktoranden.